Инструментальная модель дозирования для работ по созданию лекарственных препаратов.

Моделирование представляет собой третье направление, после экспериментирования и анализа, в эффективной работе по созданию лекарственных препаратов. Оно существенно расширяет комбинаторные возможности исследователя при инновационных разработках. При продолжительных экспериментах моделирование позволяет ускорить момент получения результатов и сузить круг исследуемых вариантов.

Инструментальная модель дозирования позволяет без дополнительной подготовки использовать данное средство при практической работе по созданию лекарственных препаратов.

Ограниченное применение моделирования связано с недостаточной технологичностью при практическом использовании. Далее рассматривается модель дозирования, основанная на работе Robert Palmer. Базовая модель дополнена новыми функциональными возможностями и интерфейсом, а также формализована как инструментальное средство.

Модель распределения препарата PK/PD разрабатывается для изучения его биологического эффекта, оцениваемому по степени изменения наиболее чувствительного маркера, который участвует в механизме реализации действия препарата.

Формирование модели основывается на описании характерных для вещества фармакокинетике (адсорбции, распределении и элиминации) и фармакодинамике (взаимосвязи между его концентрацией и влиянием на маркер).

С помощью модели PK/PD можно определить дозу, которая приведёт к минимальному биологическому эффекту (МБЭ) препарата, а, следовательно, возможные начальные дозы препарата.

Представленная модель drugTEST основывается на следующем механизме действия: вещество subAN связывается с молекулами-мишени target, образуя комплекс stCOM. Биомаркером служит ТО (target occupancy): относительное количество target, связанных с subAN.

Настоящая модель построена с использованием компонентов BioChem библиотеки SystemModeler.

Модель включает два компартмента (с постоянным объёмом):
- basic-компартмент, где протекает основная реакция;
- subsequent-компартмент, участвующий в неспецифическом связывании или перераспределение препарата.

Диаграмма модели.

Для описании фармакокинетики subAN вводятся данные:
1. по скорости появления subAN в basic-компартменте;
2. по элиминации subAN путём прямого удаления и связывания мишенями с их последующей деградацией.
Фармакодинамика subAN описывается реакциями целевого синтеза, деградации и связывания target.

Особенности химических реакций (стехиометрические коэффициенты, скорости), концентрации субстратов и реагентов задаются через вводимые зависимые и независимые параметры.

В настоящей модели скорости реакций описываются параметрами, вводимыми пользователем, в том числе:
kel для реакции subAN->elim_subAN;
kint для реакции stBIN->deg_complex;
ksyn для реакции синтеза target;
kdeg для реакции target->deg_target.

Рассмотрим, как работает модель. Для упрощения представления модели предположим, что основная реакция связывания действующего вещества с молекулами-мишенями происходит в плазме крови.

Сформируем входной сигнал. Понятно, что скорость появления subAN в basic-компартменте зависит от общей дозы препарата (dose) и способа введения.
Для внутривенного вливания устанавливаем время (infusionT). Тогда скорость появления препарата в плазме в течение периода инфузии будет составлять (dose/infusionT).
Поэтому формируем входной сигнал, определяя кусочную функцию, имеющую значения dose/infusionT до infusionT мин и 0 в противном случае.
Выберем конкретные данные и просимулируем модель.

Рассмотрим динамику концентрации вещества и мишени в плазме.

Из графиков видно, что концентрация вводимого препарата в плазме почти моментально достигает пика, затем снижается нелинейно в результате распределения и элиминации вещества. Концентрация свободных молекул-мишеней снижается, связываясь с веществом, а затем медленно возвращается к исходному уровню по мере уменьшения количества вещества.

Вычисление минимального биологического эффекта. В качестве MБЭ возьмём 10% ТО. Тогда, определение рекомендованной начальной дозы состоит в поиске дозы subAN, которая даст 10% ТО.
Оценим максимальную целевую загрузку в приведенном примере.

Максимальная целевая загрузка составляет почти 97%. Это намного выше заданных 10%, т.е. доза 20 мг слишком высока.

Подбор доз. Определим самую низкую концентрацию, при которой будет наблюдаться МБЭ, связанный с максимальной занятостью мишеней (с минимумом на графике). Для этого построим график зависимости максимальной ТО от применяемых доз от 0 до 100 мг. Поскольку максимальный эффект наблюдается в первые часы применения, симулируем модель в течение 6 часов.
Создадим таблицу симуляций по каждой дозе.

Строим график зависимости максимальных ТО от изученных доз.

Интерполируя данные, получаем минимальную дозу, максимальный ответ на которую соответствует 10% ТО: 0.327698.

Для понимания того, каким образом будет протекать реакция при других параметрах входного сигнала и самой модели, можно создать интерактивную конструкцию.

Она позволит оценить изменения выходных сигналов при варьировании параметров. Например, на первом рисунке показаны результаты для исходных данных, на втором: результаты при изменении дозы до 4; на третьем - результаты при изменении параметров модели (объёма компартмента и концентрации молекул-мишени):

Подобная модель может быть достаточно просто адаптирована для различных биохимических процессов, протекающих в тканях и органах организма и формализована как инструментальное средство (модель).